首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授团队经过多年深入研究，于2026年1月6日在《Aging Cell》（5年IF：9.7，中科院1区Top期刊，JCR Q1区）以"Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A SuppressesAmyloidogenesis Beyond Its Synaptic Role: A NovelMechanism Disrupting BACE1 Binding and AlteringAPP Localization"为题发表多年来研究结果。证实了突触囊泡蛋白2A（SV2A）影响阿尔茨海默病发病的新机制，为疾病的早期干预提供了新方向。王培昌教授为唯一通讯作者，王小灵博士、张倩博士、张晓敏博士为本文共同第一作者。

一、研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以认知功能进行性衰退为特征的神经退行性疾病，目前全球患病人数已超过4700万。据2021年统计数据显示，当年因AD导致的死亡人数达119,399人；而2023年全球痴呆症相关医疗与社会照护成本已高达3466亿美元，给公共卫生体系及家庭带来沉重负担。尽管近年来针对AD经典病理假说相关靶点的药物研发有所进展，至今尚未有能够完全阻断或逆转疾病进程的疗法问世，因此早期干预已成为延缓AD发展的关键方向。

AD的病理级联反应以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积为关键始动环节，其生成主要源于淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样代谢途径。因此，阐明该途径的触发机制是实现AD早期干预的核心科学问题。研究发现，突触囊泡蛋白2A（SV2A）在AD早期即出现表达下降，且其水平与Aβ沉积呈显著负相关，然而二者之间的分子联系尚未明确。尤其值得注意的是，SV2A是否直接参与调控APP的淀粉样降解过程，目前仍亟待阐明。

传统上，SV2A被认为主要参与突触囊泡循环等突触功能。然而，本研究提出一个尚未被充分探讨的科学假设：SV2A可能具备独立于其经典突触角色之外的新功能，能够直接调控APP代谢及Aβ生成。若能证实SV2A在APP加工途径中的直接作用，不仅可突破对其功能的传统认知，更有望从全新视角揭示突触功能障碍与Aβ病理之间的内在联系，从而连接AD两大核心病理特征。

综上所述，阐明SV2A在APP代谢中的调控机制，不仅有助于深入理解AD早期病理进程，更可能为开发作用于Aβ生成上游的新型早期干预策略提供原创性靶点，为实现临床症状前阻断疾病进展开辟新的研究方向。

二、研究方法

本研究利用AAV脑立体定位注射技术成功构建了SV2A过表达的阿尔茨海默病模型小鼠，并通过多种技术手段系统揭示了SV2A调控淀粉样蛋白沉积的分子机制。实验整合了细胞表面生物素化、双分子荧光互补、免疫共沉淀、pull-down及行为学检测等方法，从细胞、动物组织及人体样本多个层面开展综合分析，构建了完整的证据体系。

三、研究结果

本研究通过体内外实验体系，系统阐明了SV2A在AD病理进程中的关键调控作用。结果显示，SV2A过表达可显著减少APP/PS1小鼠脑内的Aβ斑块沉积。在机制层面，本研究首次鉴定SV2A为一种新型APP结合蛋白，其通过抑制APP与β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）在内体-溶酶体网络中的互作，从而削弱APP的淀粉样蛋白生成途径。进一步研究发现，SV2A过表达能够重塑APP的亚细胞分布模式，表现为其在早期内体、晚期内体及溶酶体中的定位减少，并向循环内体与细胞膜转移。这些结果共同揭示了SV2A通过调控APP 细胞内转运及与BACE1的相互作用，抑制Aβ生成的分子机制。

图1 SV2A上调的APP/PS1小鼠中淀粉样蛋白沉积情况

图2 SV2A对APP降解的体内外影响研究

图3 SV2A与APP的结合实验

图4 SV2A过表达对BACE1与APP结合的影响

图5 SV2A过表达对APP分布的影响研究

四、研究结论及临床意义

综上所述，SV2A通过调控APP的细胞内运输及其与BACE1的互作，抑制APP的淀粉样蛋白降解途径，从而降低Aβ生成与沉积。该发现首次揭示了SV2A是APP代谢的重要调控因子，为干预AD早期病理进程提供了新的潜在治疗靶点。

五、作者简介

王小灵

博士，硕士研究生导师

首都医科大学宣武医院临床检验诊断学博士

首都医科大学2024年优秀博士学位论文获得者

现为长治医学院附属长治市人民医院科研科科长

中国老年保健协会实验医学分会委员

山西省医师协会检验医师分会委员

主持山西省科技厅基础研究计划、山西省卫健委科研项目等课题，以第一作者在中华医学杂志、中华检验医学杂志、Aging Cell、Alzheimer's Research & Therapy等杂志发表学术论文多篇，获得国家发明专利2项。

王培昌

首都医科大学宣武医院检验科

主任技师 二级教授 

博士生导师

现任首都医科大学宣武医院检验科主任

首都医科大学临床检验诊断学系主任

北京医学会检验医学分会主任委员

中华医学会检验医学分会常委

中国卒中学会检验医学分会主任委员

中国研究型医院协会检验医学专业委员会副主任委员

中华检验医学杂志 副总编、检验医学副主编

主持国家自然科学基金重点项目、首都特色重点项目等15项

在Nucleic Acids Res、Alzheimers & Dementia、Aging Cell等发表论文280余篇

先后入选北京市医管中心“扬帆”计划、“登峰”人才培养计划，等。