近期宣武医院神经外科焦力群、王韬、金家企团队于CNS Neuroscience & Therapeutics发表文章（IF6.6，Q1），探究颈动脉斑块血清标志物AGRN与ADAMTS8的价值及局限。

颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的重要病因，准确识别高风险斑块对于卒中预防具有重要意义。目前，临床评估主要依赖超声、CTA和MRI等影像学检查，但卒中风险不仅与血管狭窄程度有关，还受到斑块组成和稳定性的影响。PARISK前瞻性研究显示，在症状性轻中度颈动脉狭窄患者中，斑块内出血和较大的斑块体积与同侧缺血性卒中或短暂性脑缺血发作复发相关。在影像学基础上，探索能够反映斑块生物学变化、便于重复检测的血液标志物，有望为风险评估提供补充。

细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成与降解参与斑块形成和纤维帽重塑，为寻找血液标志物提供了研究线索。既往颈动脉斑块蛋白质组学研究发现，症状性与无症状性斑块存在不同的基质相关蛋白表达特征，部分候选循环蛋白还与动脉粥样硬化进展及心血管事件相关。然而，AGRN、ADAMTS8等基质相关蛋白能否在外周血中反映颈动脉斑块状态，仍需临床研究验证。基于此，首都医科大学宣武医院团队纳入128名受试者，比较AGRN、ADAMTS8等7种血清蛋白在稳定斑块、不稳定斑块及健康对照中的水平，探索其识别斑块存在与不稳定性的潜在价值。

关键词：颈动脉斑块、AGRN、ADAMTS8、细胞外基质重塑、斑块不稳定性、血清生物标志物

01 背景

颈动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要病因。影像学能够评价狭窄程度和斑块形态，血清标志物则有望为筛查和风险分层提供补充信息。细胞外基质重塑参与斑块形成与演变，但相关循环蛋白能否可靠反映斑块存在及不稳定性，仍需临床验证。

02 方法

本研究采用单中心、横断面病例对照设计，纳入2018—2023年首都医科大学宣武医院的128名受试者，包括稳定斑块41例、不稳定斑块49例和健康对照38例。根据临床颈动脉超声报告分组，不稳定斑块的定义包括颈内动脉狭窄≥70%、斑块溃疡，或低回声及以低回声为主的斑块等特征。

研究采用ELISA检测AGRN、ADAMTS8、ADAMTS9、COL18A1、ITGB4、LOXL4和SLIT3，进行组间比较及多重比较校正。利用Firth惩罚Logistic回归评估独立关联，蛋白浓度经log?转换，OR按浓度每升高一倍报告。模型考虑年龄、性别、高血压、饮酒、血脂异常、吸烟、糖尿病和冠心病；在斑块患者与健康对照的比较中，因对照组糖尿病和冠心病均为0，两项未纳入该类模型的协变量。

通过ROC曲线及曲线下面积（AUC）评估判别能力，并采用1000次Bootstrap重采样、乐观偏倚校正及重复100次的分层5折交叉验证进行内部验证。

结果一 基线特征存在明显不平衡             

与健康对照相比，斑块患者年龄更高、男性比例更大，高血压、糖尿病、冠心病及吸烟等危险因素负担也更重。健康对照组无糖尿病和冠心病病例。这些差异提示，后续观察到的组间蛋白差异和模型判别表现，需要结合人群构成谨慎解释。

结果二 AGRN升高未对应更强的斑块不稳定性识别能力

稳定斑块、不稳定斑块和健康对照组的AGRN浓度分别为2222.42±508.30、2109.59±513.51和1800.36±375.89 pg/mL，三组总体比较P<0.001；稳定与不稳定斑块之间未见显著差异（P=0.898）。

ADAMTS8三组总体比较无统计学差异（P=0.110）。两两比较中，不稳定斑块组低于健康对照组（P=0.025），但稳定与不稳定斑块组之间无差异（P=1.000）。其余5种候选蛋白经多重比较校正后，均未发现显著的组间差异。

图1：不同斑块状态下的血清AGRN和ADAMTS8分布

结果三 校正临床因素后未显示独立关联    

对于斑块存在，AGRN的调整后OR为4.90（95% CI 0.32–73.93，P=0.251），ADAMTS8为0.66（95% CI 0.24–1.82，P=0.427）。对于斑块不稳定性，两者的调整后OR分别为0.89（P=0.870）和0.83（P=0.543）。所有调整后关联均未达到统计学显著性，较宽的置信区间也反映了估计精度有限。

图2  多变量Firth回归分析

结果四 联合模型对斑块存在与不稳定性的判别表现不同

AGRN与ADAMTS8联合模型区分斑块患者与健康对照的表观AUC为0.771（Bootstrap 95% CI 0.678–0.865），经乐观偏倚校正后为0.764，重复5折交叉验证AUC为0.749。相比之下，区分不稳定与稳定斑块的表观AUC仅为0.549，内部验证后接近随机判别水平。

图3  单项指标与联合模型的ROC曲线

表1  AGRN与ADAMTS8联合模型的内部验证结果

03 结论

本研究观察到AGRN与斑块患者组别的关联信号，但未显示AGRN或ADAMTS8在校正临床因素后与斑块存在或不稳定性独立相关。联合模型区分斑块患者与健康对照的表现中等，对超声定义的不稳定斑块判别能力有限。现有证据不足以支持其替代影像评估或独立用于临床风险分层。

04 点评

金家企：本研究从细胞外基质重塑的生物学线索出发，对血清AGRN、ADAMTS8等蛋白标志物识别颈动脉斑块存在及不稳定性的能力进行检验。结果发现，尽管在斑块组 vs. 健康组的人群中，血清AGRN和ADAMTS8浓度的差异在统计学上显著，并且联合AGRN+ADAMTS8模型对预测斑块存在展现出中等辨别度（AUC = 0.771）但在多变量Firth惩罚逻辑回归调整后，两种生物标志物均未独立关联于斑块存在或斑块不稳定性。

在标志物研究普遍倾向于放大阳性信号的背景下，这种诚实的阴性结果报告十分难得。作者没有把表观AUC 0.771包装成"有效标志物"，而是主动指出对照组更年轻、危险因素负担更轻，存在疾病谱偏倚，援引STARD 2015对"最健康对最患病"比较设计的警示，并与Lp-PLA2区分稳定与不稳定斑块的0.89合并AUC对标。

然而，本研究止步于标志物联合模型的AUC，未构建仅含年龄、性别及血管危险因素的基础模型，未呈现ΔAUC、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI），缺少相较基础临床模型的增量价值数据。缺乏这组数据，读者可能无法判断新增的抽血检测在基本的病历信息的基础上究竟增加了多少判别信息。其次，尽管本研究通过内部验证检验了结果的稳健性，但受限于单中心的设计，缺乏外部验证。只能估计同一队列内的过拟合程度，无法回答模型在其他中心、其他超声设备和判读习惯下的可推广性。这些因素进一步收窄了当前结论的适用范围。

第一作者

郭帅炜

首都医科大学宣武医院

神经外科 博士在读

神经外科博士研究生在读，师从首都医科大学宣武医院王韬副教授，主要研究方向为颅内动脉狭窄的临床研究和医工结合，目前以第一/共一作者发表SCI论文9篇，中文核心1篇。

共同第一作者

崔晟岩

首都医科大学宣武医院

住院医师 医学硕士

住院医师，医学硕士，师从焦力群教授。参与国家“十三五”重点研发计划、国家自然科学基金及北京市科委等科研项目。迄今以第一作者或共同第一作者在 *CNS Neuroscience & Therapeutics*、*Cochrane Database of Systematic Reviews* 等期刊发表SCI论文3篇，参编专业书籍2部。相关研究成果于2026年中华医学会神经外科学分会学术会议展示。

共同第一作者

张潇

首都医科大学宣武医院神经外科住院医师

医学博士，首都医科大学-英国牛津大学联合培养博士。主持国家自然科学基金青年基金、四大慢病国家科技重大专项青年人才培育计划等课题，迄今以第一/共一作者在Stroke、Ageing Research Review、Aging Dis、JNIS等期刊发表SCI论文30余篇，参编书籍2部，获得专利授权3项。

通讯作者

王韬

首都医科大学宣武医院神经外科

中国国际神经科学研究所

国家神经疾病医学中心

副主任医师，副研究员，副教授，硕士生导师，青年学者博士生导师，神经外科主任助理。毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）临床医学八年制。北京市科技新星，中国科协战略发展部科技智库青年人才，国家卫生健康委能力建设和继续教育神经外科专家委员会青委会委员，北京市医药卫生科技创新成果转化专家库入库专家，首都医科大学优秀青年人才。

致力于颅内动脉狭窄、颈动脉狭窄和烟雾病等缺血性脑血管病的外科、介入及复合手术的临床诊疗。迄今以第一/通讯作者在JAMA（3篇）、Lancet（1篇）、Stroke、Ageing Research Review, Aging and Disease、SVN、JNIS、Cochrane Reviews等期刊上发表SCI论文50余篇，参编书籍2部，获得专利授权8项。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等9项课题。荣获中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖、山东省科学技术进步奖二等奖和国际卒中大会Paul Dudley White国际学者奖。《Brain Circulation》和《中国脑血管病杂志》青年编委。中国医师协会神经介入专委会创新与转化学组副组长，中国电子学会机器人分会委员，中国计算机学会（CCF）智能机器人专业委员会委员，北京医师协会神经介入专科青年医师分会理事，北京神经科学学会神经介入专业委员会委员，中国志愿医生。

共同通讯作者

焦力群

首都医科大学宣武医院副院长 主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学宣武医院副院长，介入放射科主任，神经外科副主任，脑血运重建中心主任，国家区域医疗中心、宣武医院济南医院院长。兼任《中国脑血管病杂志》主编，中国医师协会神经介入专业委员会副主任委员，国家卫生健康委继续教育中心神经介入专业委员会主任委员，国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会缺血性卒中外科专业委员会主任委员，国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会缺血性卒中介入专业委员会副主任委员，北京介入医学会副会长等职务。毕业于山东医科大学，先后师从朱树干教授和凌锋教授，获得神经外科硕士和博士学位，并在鲍圣德教授指导下于北京大学完成博士后研究。长期从事缺血性脑血管病的外科和介入治疗，在国际上率先开展复合手术治疗颈动脉闭塞、椎动脉闭塞，以及药物球囊治疗椎动脉狭窄等创新手术，并带领宣武医院脑血运重建中心在该领域持续深入研究。同时，长期重视医学教育与人才培养，为我国培养了大批高水平脑血管病专业医生。

【出诊时间】

每周三上午（介入放射科专家门诊） 

每周一下午（介入放射科特需门诊）

共同通讯作者

金家企

首都医科大学宣武医院

神经外科 医师

主要研究方向为缺血性脑血管病的基础与临床研究。主持全国博士后创新人才支持计划、国自然青年基金、北自然联合基金及首都医科大学卓越博士后等纵向课题8项。以第一作者及通讯作者（含共同）在European Heart Journal、JCI insight及Cell& Bioscience等期刊发表SCI 论文15篇。担任Med Research、Brain-X、Journal of clinical insight及Interdisciplinary Medicine杂志青年编委。