首都医科大学宣武医院神经外科徐新副教授联合国家区域医疗中心/宣武医院济南医院，于2026年4月9日在国际知名学术期刊《Cell Communication and Signaling》（2025 IF: 11.6, JCR 1区）在线发表题为“Hematopoietic cell kinase regulates microglial/macrophage activation to drive neuroinflammation after traumatic brain injury”的研究论文。该研究依托泰山学者青年专家项目，通过多维度生物信息学分析整合小鼠及人类颅脑创伤（TBI）转录组数据，系统揭示了造血细胞激酶（HCK）作为小胶质细胞/巨噬细胞活化的关键调控因子，通过NLRP3炎症小体途径驱动TBI后神经炎症的新机制，为颅脑创伤的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。

关键词：颅脑创伤（TBI）；造血细胞激酶（HCK）；神经炎症损伤；

01 研究背景

颅脑创伤（TBI）后继发的神经炎症反应是加重脑损伤的关键病理环节，脑内固有免疫小胶质细胞与外周浸润的单核来源巨噬细胞是介导这一过程的主要效应细胞。团队前期研究发现，TBI患者血浆中循环细胞外囊泡（TEV）可进一步加剧小胶质细胞/巨噬细胞活化及相关神经炎症损伤。然而，调控TBI诱导及TEV加重的小胶质细胞/巨噬细胞反应的关键分子机制尚不清楚。

02 研究方法

为系统解析TBI后小胶质细胞/巨噬细胞活化的关键调控基因，研究团队首先对急性期多个时间点及TEV干预后的TBI小鼠脑组织进行RNA测序，获取全局转录组景观。随后整合分析了TBI患者脑组织单细胞核RNA测序公开数据集（GSE209552）进行交叉验证与拓展。在鉴定出核心基因后，利用互补的体内动物模型（TBI和TBI+TEV小鼠）和体外细胞模型（氧糖剥夺/复氧刺激和TEV刺激的BV2小胶质细胞）开展机制研究。

03 主要研究成果

（1）多维度生物信息学分析锁定HCK为关键枢纽基因

通过整合五个互补基因集，研究团队成功鉴定出BLNK、C1QB、CTSC、P2RY6、HCK和VAV1六个枢纽基因。进一步蛋白互作网络分析揭示HCK为该网络的核心节点。相关性分析显示HCK表达水平与巨噬细胞活化/迁移、小胶质细胞分化、炎症反应及神经炎症等通路的富集评分呈显著正相关。免疫荧光染色证实，TBI患者创伤灶脑组织中磷酸化HCK（p-HCK）主要富集于活化的小胶质细胞/巨噬细胞。在小鼠TBI模型中，HCK总蛋白及p-HCK在TBI后第1天显著升高、第3天达峰、持续至第7天。TEV处理可进一步上调HCK表达与磷酸化水平，而健康志愿者血浆来源EV无此效应。HCK特异性小分子抑制剂A-419259可有效降低HCK蛋白表达及磷酸化水平，为后续功能研究提供了可靠工具。

图1：TBI后小胶质细胞/巨噬细胞活化关键基因的鉴定。

（2）抑制HCK可减轻小胶质细胞/巨噬细胞活化、抑制M1极化、促进M2极化，进而缓解脑损伤及神经功能缺损，其作用可能通过直接结合调控NLRP3炎症小体实现

利用A-419259抑制HCK表达及活性后，研究发现：①形态学层面，A-419259可逆转TBI及TEV诱导的小胶质细胞/巨噬细胞从分支状向阿米巴状的活化形态转变。②表型转化层面，蛋白印迹、免疫荧光染色及流式细胞术证实，抑制HCK可有效抑制M1型极化并促进M2型极化。③脑损伤保护层面，A-419259可显著减轻TBI诱导及TEV加重的血脑屏障渗漏和脑水肿，并显著增加创伤侧皮层脑血流量。④神经功能改善层面，mNSS功能评分、转棒实验及转角测试等行为学评估一致证实，HCK抑制可有效改善神经功能缺损。⑤机制验证层面，抑制HCK可显著降低NLRP3、ASC、活化型Caspase-1及IL-1β的表达水平。免疫共沉淀实验进一步证实HCK与NLRP3存在直接蛋白相互作用，且该结合可被A-419259阻断，提示HCK可能直接调控NLRP3炎症小体的组装与活化。

图2：A-419259抑制HCK可减轻小胶质细胞/巨噬细胞活化、抑制M1极化并促进M2极化。

04 研究结论及临床意义

本研究系统阐明了HCK在TBI后小胶质细胞/巨噬细胞介导的神经炎症中的关键调控作用，并明确了TEV通过激活HCK-NLRP3轴加剧神经炎症损伤的病理链条。靶向HCK可实现抑制过度炎症与促进修复表型的双重调控，具有良好的临床转化前景，为TBI精准治疗提供了新策略。

第一作者

卢韬源

首都医科大学宣武医院

神经外科 博士

师从焦力群教授，长期聚焦脑血管病介入诊疗的临床与基础研究。硕博期间曾参与多项国自然及省部级课题的研究工作，迄今以第一/共同第一作者发表SCI文章11篇，H指数13，同时担任Life Sciences等多个SCI期刊的客座编辑。

末位通讯作者

徐新

首都医科大学宣武医院

神经外科 主治医师  副教授 副研究员 硕士研究生导师

首都医科大学宣武医院神经外科主治医师、副教授、副研究员，硕士研究生导师。天津医科大学/美国华盛顿大学联合培养博士。主要从事缺血性脑血管病的临床诊疗、教学及基础与临床转化研究工作。现主持国家自然科学基金面上、青年项目各1项，入选北自然-首都临床医学创新联合基金“卓越医师科学家”培育项目、北京市医管中心“青苗”计划及山东省泰山学者青年专家项目等人才计划。近年以第一/共一/通讯作者身份在Blood、MedComm、J Neurosurg、JTH、J Neuroinflamm、JAHA等国际知名期刊发表SCI论文20余篇，累计影响因子超过200分。曾获2023年度浙江省科学技术进步三等奖（第2完成人）。