什么是脊髓空洞症？

脊髓空洞症是一种慢性进行性脊髓疾病，多继发于神经管畸形、脊髓损伤、椎管内蛛网膜炎症、髓内肿瘤等疾病，其核心病理改变为脊髓中央管异常扩张形成液性囊腔(图1)，从而导致中央型脊髓损伤。当空洞累及中央管周围的灰质结构，特别是前连合区域时，会首先损害在此处交叉的脊髓丘脑束及后角感觉神经元，进而引发特征性的“感觉分离”表现——即痛觉和温度觉缺失，而触觉与深感觉保留。随着病情进展，空洞可进一步引起脊髓萎缩、软化、脱髓鞘、轴索损伤甚至神经元丢失，患者逐渐出现肌无力、肌肉萎缩等运动功能障碍，生活质量受到严重影响。目前该病的治疗主要着眼于恢复脑脊液正常循环。

虽然手术可解除空洞对脊髓的机械压迫，但对于已形成的神经功能缺损往往难以逆转。此外，本中心菅凤增教授团队前期研究还发现，部分患者在长期保守观察过程中，尽管空洞张力可能自行缓解，但继发的脊髓损伤症状仍持续存在(图2)。这表明，针对脊髓空洞症所导致的器质性脊髓损伤，目前仍缺乏有效的药物治疗手段。

图2 脊髓空洞患者外科减压后空洞缩小，但部分患者症状未得到缓解(Acta Neurol Belg. 2023 Jun;123(3):807-814)

图3 ( D)脊髓空洞患者的病程可迁延数月至数年，终末期逐渐自行萎缩(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2025;96:1204-1214, Editor's choice)

图4 脊髓空洞患者的病程可迁延数月至数年，终末期逐渐自行萎缩(Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2025;96:1204-1214, Editor's choice)

在此背景下，间充质干细胞外泌体治疗展现出巨大潜力[1,2]。这些直径 30-150 nm的细胞外囊泡携带蛋白质、脂质和核酸（包括mRNA、miRNA、lncRNA和DNA），通过受体-配体相互作用、膜融合和内吞作用等方式被靶细胞摄取[3,4]。

在脊髓损伤修复领域中，间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-EV）作为外泌体疗法中应用最广泛的类型，在增强脊髓内源性神经干细胞（ENSCs）修复能力方面表现出显著效果。MSC-EV 通过多种机制促进组织修复，包括促进轴突再生、诱导血管新生、抑制细胞凋亡、调节炎症反应等[2]。MSC-EV携带的多种调控因子参与调控神经干细胞的自我更新、增殖和分化过程[5]。 研究表明，富含miR-124的MSC-EV通过抑制Sox2表达促进神经干细胞向神经元分化，显著增强神经发生[6]。转染miR-126的MSC-EV移植能上调 Nestin和Sox2阳性神经干细胞表达，同时增加神经元数量及促进神经功能重建[7]。其次，MSC外泌体通过重塑微环境为神经再生创造有利条件。多项研究证实，MSC-EV促进的血管新生是激活ENSCs 的重要前提条件[7-9]，其中外泌体中的血管内皮生长因子 A（VEGF-A）在这一过程中发挥核心调控作用。当特异性敲低VEGF-A时，外泌体修复效果显著降低，证实了VEGF-A是 MSC-EV发挥神经修复作用的关键因子[10]。外泌体疗法的优势在于其高度稳定性、生物相容性、靶向能力和低免疫原性，被认为是增强内源性修复的理想工具。同时，相比于传统的细胞疗法，外泌体治疗不仅副作用更小，外泌体仅有30-150纳米，在进入人体后可以有效地转移到特定组织，而不会在微血管中聚集，避免了因给药细胞引起栓塞的可能性。可作为难治性脊髓空洞症患者一种新的治疗策略。

近年来，随着外泌体研究的深入，外泌体作为治疗方法的临床研究层出不穷[11]。 2024 年Akhlaghpasand 等人采用经鞘内注射300μg MSC-Exo 对9 例亚急性期脊髓损伤患者进行治疗，未见外泌体相关不良反应，且患者神经功能在12 个月随访时均出现明显改善[12]，与基线相比，4例受试者的ASIA感觉评分在鞘内给药后6个月（53.67±28.38，p=0.041）和12个月（54.56±28.62，p=0.038）有显著改善，ASIA感觉针刺评分在6个月（53.33±27.93，p=0.042）和12个月（54.44±28.53，p=0.039）有显著改善。有6受试者与基线相比SCIM III总分有显著改善，患者自理、呼吸和排尿功能都有显著改善。

前期菅凤增教授团队进行了临床前体外功能性和体内药效学研究，体外功能性结果显示，hUC-MSCs-EV促进大鼠脊髓神经干细胞增殖、迁移和抗凋亡；体内药效通过建立大鼠脊髓空洞模型，结合行为学评估、核磁共振成像、免疫组织化学等多种技术，评估hUC-MSCs-EV治疗脊髓空洞症的疗效。MRI结果显示，外泌体治疗组组空洞体积和长度分别平均减少50.88%和30.83%，证实了hUC-MSCs-EV治疗能显著促进脊髓空洞的恢复；感觉功能方面，采用Von Frey测试和热板实验分别评估痛觉和温度觉的变化。治疗干预后，外泌体治疗组的感觉功能开始逐渐恢复，外泌体治疗组的温度觉改善明显优于安慰剂组。结果表明外泌体治疗能更有效地改善脊髓空洞症减压术后的感觉功能。进行药效研究的同时，还对hUC-MSCs-EV治疗脊髓空洞症的机制进行了研究，结果表明hUC-MSCs-EV主要促进了室管膜细胞的增殖，显著促进脊髓空洞中神经干细胞的早期增殖，为脊髓空洞的神经修复提供了重要的内源性干细胞来源。同时促进前连合区域轴突再生和髓鞘形成，增加后角感觉传入纤维和感觉神经元数量，重建受损神经结构。在微环境调控方面，hUC-MSCs-EV 促进星形胶质细胞从神经毒性A1型向神经保护性A2型转化、抑制促炎因子表达、增加神经营养因子释放，创造有利于神经修复的微环境。此外hUC-MSCs-EV 有效减少神经细胞凋亡并抑制胶质瘢痕形成，为神经组织提供保护和再生空间。

人脐带间充质干细胞外泌体(hUC-MSC-Exo)是天然存在的纳米级别的分泌性膜囊泡，目前研究显示其安全性良好，能够跨越血脑屏障，可通过促进神经再生、抑制炎症、减少细胞凋亡、调节血管新生与瘢痕形成等机制发挥神经保护与修复作用，作为一种“无细胞治疗”策略，可能为修复难治性脊髓空洞继发脊髓损伤提供了新的希望。

参考文献：

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