首都医科大学宣武医院焦力群教授团队在《Aging and Disease》（2025年IF:6.9，JCR: Q1）发表综述论文“NPM1 in Aging-Related Multi-System Diseases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications”。该论文总结了NPM1在衰老相关的多系统疾病（如心脑血管疾病、肿瘤、纤维化疾病）的作用，提示了NPM1是衰老相关疾病中的一个重要调控分子。NPM1（核磷蛋白1）是广泛表达的多功能核伴侣蛋白，在核糖体合成、DNA损伤修复和细胞稳态维持中发挥核心作用。近年来研究发现，NPM1在衰老相关的多系统疾病（如肿瘤、心血管疾病、纤维化疾病）中具有“双重角色”，既可促进疾病进展，也可参与保护性调控，因此成为重要的疾病标志物和治疗靶点。

关键词：NPM1；血管衰老；DNA损伤修复；衰老；核仁应激；靶向治疗

01 核心机制与功能

NPM1通过调控核糖体生物合成、DNA损伤修复（TLS/BER/HR通路）和程序性细胞死亡（凋亡、铁死亡）维持基因组稳定性；在心脑血管疾病中，NPM1通过DNA损伤修复与细胞衰老等调节血管衰老并继而调控动脉粥样硬化及缺血性脑卒中等疾病的发生发展，同时通过调节巨噬细胞表型转换和DNA损伤反应，NPM1影响了心肌梗死后的修复过程，也提示了其在脑卒中修复的治疗潜力；在肿瘤中，NPM1突变或过表达可驱动白血病和肿瘤进展，但其表达具有高度环境依赖性，在某些癌症中甚至表现为抑癌作用；在纤维化疾病（如矽肺和慢性肾病）中， NPM1发挥着关键的病理驱动作用，NPM1表达上调，并通过IL-33/ERK/AP-1信号轴促进肺成纤维细胞的活化与迁移，导致细胞外基质过度沉积。在慢性肾脏病相关的肾纤维化中，NPM1通过调控铁死亡稳态和衰老相关分泌表型介导的炎症反应，参与并加速了肾间质纤维化的进展。这些证据共同表明，NPM1是跨器官纤维化的一个重要调控分子。

02 治疗潜力与挑战

靶向治疗潜力：针对NPM1突变或过表达的疗法（如小分子抑制剂NSC348884、ATO/ATRA联合方案等）在心脑血管疾病及肿瘤治疗中显示出前景。

挑战：NPM1功能具有“双重性”和高度环境依赖性，盲目抑制可能有害。未来需开发精准策略，并探索其在延缓血管衰老、预防脑卒中等非肿瘤疾病中的全新应用。

03 未来方向

需进一步开展多组学研究与临床转化，明确NPM1在不同疾病背景下的调控网络，推动其在血管衰老相关疾病中的个体化治疗应用。

04 论文摘要

随着人口老龄化加剧，衰老相关疾病（包括心脑血管疾病、肿瘤及纤维化疾病等）的患病率持续攀升。在这些疾病中，核仁应激反应机制（如核糖体生物合成缺陷和DNA损伤修复失调）对疾病的发生发展起着关键推动作用。核磷蛋白1（NPM1）作为一种多功能核仁分子伴侣，能够通过调控应激反应通路维持细胞稳态。最新研究表明，NPM1在肿瘤发生、血管衰老及多器官纤维化过程中表现出疾病类型特异性，甚至具有双重调控作用，使其成为衰老相关病理过程的重要调节因子。本文系统总结了NPM1在多系统衰老相关疾病的发病机制与治疗中的作用，深入探讨其调控核仁应激反应与细胞稳态的信号通路，评估其作为衰老相关疾病预测性生物标志物的潜力，并阐述针对NPM1相关信号通路的治疗策略。尽管越来越多证据表明NPM1抑制剂可通过调节信号级联反应改善临床结局，但在特定病理背景下选择性抑制NPM1可能意外加剧疾病进展，这凸显了其功能具有疾病环境依赖的双重性。本文论证了NPM1信号通路在衰老相关发病机制中的核心协调作用，为其作为提升治疗效果的治疗靶点提供了理论依据。

05 结论

通过揭示NPM1在衰老与疾病网络中的核心作用，我们找到了细胞稳态的“重要工程师”。它既可以维护基因组稳定、延缓血管衰老，又可以驱动肿瘤生长、加速器官纤维化——这种看似矛盾的双重性，恰恰反映了生命调控的复杂与精密。

尽管靶向NPM1的治疗之路仍充满挑战，尤其是在避免破坏其生理功能的同时精准干预病理过程，但这一分子无疑为我们打开了全新的视野：它不仅是理解衰老相关疾病的“关键图谱”，更是跨越心脑血管病、肿瘤和纤维化疾病的“潜在枢纽”。

未来，随着多组学技术与靶向药物的协同发展，我们有望绘制出更精细的NPM1调控图谱，从而在个体化医疗中实现更精准的干预——无论是延缓血管衰老还是缺血性脑卒中的预防与康复优化。

NPM1、应激反应与细胞衰老：NPM1在核仁与细胞质间存在双向转运，参与调控细胞应激、DNA 损伤修复，同时介导细胞早衰的发生发展。

NPM1参与调控多种疾病的病理过程：NPM1 可通过调控表达、突变或相关信号通路，在急性髓系白血病、实体瘤、心脑血管疾病及纤维化疾病中诱发关键病理变化。

第一作者

李家耀

首都医科大学宣武医院

2024级外科学（神经外科）专业型博士研究生

主要从事颈动脉狭窄为主的缺血性脑血管病的临床诊疗和机制研究。

共同第一作者

金家企

首都医科大学宣武医院

神经外科 住院医师

医学博士，主要研究方向缺血性脑血管病的基础与临床研究。主持全国博士后创新人才支持计划、国自然青年基金、北自然联合基金及首都医科大学卓越博士后等纵向课题7项。以第一作者及通讯作者（含共同）在European Heart Journal, JCI insight，Cell& Bioscience等期刊发表SCI 论文13篇，累计影响因子>140分，最高影响因子37.6分。担任《Med Research》及《Brain-X》《Journal of clinical insight》《Interdisciplinary Medicine》杂志青年编委。

共同通讯作者

焦力群

首都医科大学宣武医院副院长 主任医师，教授，博士生导师

首都医科大学宣武医院介入放射科主任，神经外科副主任，脑血运重建中心主任，国家区域医疗中心、宣武医院济南医院院长。兼任《中国脑血管病杂志》主编；中国医师协会神经介入专业委员会副主委；国家卫健委继教中心神经介入专委会主委；国家卫健委脑防委缺血性卒中外科专委会主委；国家卫健委脑防委缺血性卒中介入专委会副主委；北京介入医学会副会长等职务。从事缺血性脑血管病的外科和介入治疗，在国际上率先开展了复合手术治疗颈动脉闭塞、椎动脉闭塞，以及药物球囊治疗椎动脉狭窄等创新手术。以第一/通讯作者在JAMA、JAMA Neurology等发表SCI文章200余篇，主持国家自然科学基金、“科技创新2030-四大慢病”等国家科技重大专项。曾荣获“华夏医学科技奖二等奖”“北京市科技进步二等奖”等多项奖励。

【出诊时间】

每周三上午（介入放射科  专家门诊）；每周一下午（介入放射科  特需门诊）

共同通讯作者

王韬

首都医科大学宣武医院

神经外科主治医师 副教授

博士生导师 医学博士

毕业于北京协和医学院（清华大学医学部）临床医学八年制。致力于颅内动脉狭窄、颈动脉狭窄和烟雾病等缺血性脑血管病的外科、介入及复合手术的诊疗。北京市科技新星，中国科协战略发展部科技智库青年人才，首都医科大学宣武医院英才种子。迄今以第一/通讯作者在JAMA、Stroke、Ageing Research Review, Aging and Disease、SVN、JNIS、Cochrane Reviews等期刊上发表SCI论文40余篇，参编书籍2部，获得专利授权8项。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等8项课题。《Brain Circulation》和《中国脑血管病杂志》青年编委。北京医师协会神经介入专科青年医师分会理事，北京神经科学学会神经介入专业委员会委员，中国医药教育协会脑卒中血运重建专业委员会常务委员兼副秘书长，中国志愿医生。

共同通信作者

张潇

首都医科大学宣武医院

神经外科 住院医师

医学博士，首都医科大学-英国牛津大学联合培养博士。主持国家自然科学基金青年基金、四大慢病国家科技重大专项青年人才培育计划等课题，迄今以第一/共一作者在Stroke、Ageing Research Review、Aging Dis、JNIS等期刊发表SCI论文30余篇，参编书籍2部，获得专利授权3项。